你可知道中国制药为何没能成神?

2018-07-09 11:03| 来源:未知

你可知道中国制药为何没能成神?

  近日,电影《我不是药神》引发热议。我本人作为长期专注于医药行业的投资人也赶在周末去影院观看。影片中人物的境遇令我多次哽咽,也引发了我对制药产业的诸多思考。尤其是观影期间听到很多观众的评价,还是有诸多对医药产业的认知偏颇。这促使我写下一些自己的理解和思考。

  一、

  穷人也要治病

  ——印度仿制药受益于特殊的专利安排

  “若有疾厄求救者,不得问其贵贱贫富,长幼妍媸,怨亲善友,华夷愚智,普同一等,皆如至亲之想。”

  ——孙思邈《千金要方》

  医者仁心。然而现代医学已非草药时代,创新药需要人才、技术和资本的合力,背后是国家整体医疗保障和专利保护体系的支持。发达国家的医疗保障水平普遍较高,病人基本治疗需求大部分被满足。超出医保范围和基本治疗需求之外的需求怎么办呢?一些病人愿意支付更高的价格。因此,在市场经济供需关系下,药企能够对自己原创出来的新药制定市场化的较高价格。发达国家普遍较为完善的专利制度,保障了药企研发的药物都能在自己的专利保护期内不受到竞争对手的简单模仿,激励药企持续创新。

  因为药品的人道主义性质,缺乏创新研发能力的发展中国家,从特殊的专利安排中受益。发展中国家无论是物质基础还是专利技术都积累薄弱。其中,有代表性的国家,如印度,为了能够满足自公共健康基本需求,对全球范围内都承认的药品专利采取了具有本国特色的制度安排。这些安排包括:不承认部分专利和“强制许可”部分专利。通过这种方式,就能在本国范围内使用这些专利,从而以非常低的成本快速复制全球专利保护期内的药物,满足自身国家的公共健康需求。但必须强调,这些药物只能在本国范围内使用,而不能出口到其他国家,因为其他国家对这些专利是承认的。

  我国历史上在药物专利领域也曾经有过类似的制度安排。全球范围的重磅药物如治疗心脑血管疾病的“波立维”、降脂药“立普妥”等,在中国都很早就有了国产仿制药,满足了人民群众的治疗需求。但是,我国在药物专利制度方面,领先印度,实现了与国际接轨。因此,现在全球专利保护期内的药物,其专利在中国也是严格受到保护的,不能被中国本土制药企业简单模仿。电影中出现的药物格列卫就属于中国专利制度与国际接轨后上市的药物,因此我国本土企业在专利期内无法仿制。

  创新是充满不确定的,先期要投入大量资源,但是后期是否产生预期结果是不确定的。因此专利保护制度是对创新成功的企业和个人获得补偿和奖赏,并激励更多企业和个人投入到创新中去,并享受创新成功后的回报,从而推动技术进步。就拿印度仿制药来说,如果印度持续“强制许可”,那么专利药企就不会有动力去针对该国多发疾病去研发创新药。

  二、

  “印度假药”还是“印度神药”

  “领导,我求求你,别再查‘假药’了行么?这药假不假,我们这些吃的人还不知道么?”

  ——“药神”中慢粒白血病老太太对警察说

  “相对于服用原研药患者,服用仿制药的患者治疗反应较差。”

  ——北京医科大学人民医院血液科主任医师江倩研究

  印度国家层面的整体专利制度安排,使得印度企业可以在本国范围内直接使用海外药物专利,并按照本国的药物审批规则进行药物申报和上市销售。那么,印度的仿制药效果是否与发达国家专利保护的原研药物一致呢?

  从药物审批标准和药物生产特点看,印度药与原研药效果大体一致,但可能存在差异。总体而言,仿制药物和原研药物的化学结构是一致的,提供了发挥疗效的基础。仔细观察,印度为国际公认的标准组织ICH*观察员国家,但不是成员国。这意味着印度本国内的药物审评标准没有与ICH国家完全接轨,也就是说印度本国药品品质或许与发达国家原研药物有一定的质量差异。此外,特定药物本身的特性也会影响药效:易溶解药物相对比较容易实现一致性,而难溶解药物则需要更高的制剂工艺来保证仿制与原研的一致性。最后,效果差异仍受到药物制剂工艺等的影响。

  经过迅速发展,印度一些仿制药能出口发达国家,得到了市场认可。很多印度药厂已经是全球范围内具有竞争力的制药企业,比如SunPharma、Dr Reddy等。这些印度知名药厂的药物已经通过了FDA审批,依靠价格优势打开了美国的市场。获得FDA等发达国家药物审评机构批准的印度药基本上是符合其质量要求的药品;可以认为,这些印度出口仿制药的疗效已经与发达国家原研药物一致。

  三、

  能否用得起药:谁之责任?

  药企——营利与社会责任

  药企首先是企业。在医药生产中,药企先期要投入资金进行临床前和临床研究。由于药物监管规则非常严格,药物要能获得批准上市,需要经过严格的疗效验证和不良事件研究,周期漫长,大量药物在这个漫长的环节中被淘汰,前期投入打了水漂;少量成为最终获批上市销售的药品,为企业带来利润。面对研发失败,大型企业尚能依靠其他药物的产品组合维持运行,而中小型企业可能就会一蹶不振。因此,作为对制药研发的激励,其专利得到保护,以及允许其研发成功的药物基于供需关系定价获利,是合理的制度安排。

  以格列卫研发的故事为例,可以看到一个药物从基础研究到最终获批销售的漫长过程,是充满不确定性的(引用自“好医新药”)。

  step1:启航

  1960年,一篇关于人类肿瘤细胞中染色体的文章同年刊登在《科学》杂志上的一篇论文,给癌症研究领域带来了一场地震。永远改变了人类对白血病的认识。

  新染色体的发现是白血病研究领域的一个重要突破,但却不是终点。相反,它连新药研发道路上迈出的第一步都算不上。

  直到30年后,科学家才最终证实,BCR与Abl两条基因的融合,是此类白血病的根本原因。直到这一刻,人类才从未知的领域中探索到了足够多的新知,刚刚才能开始踏上新药研发的征程。

  step2:探索发现

  在上世纪80年代末,Ciba?Geigy公司(现属于诺华集团)的科学家们发现一种2-苯氨基嘧啶(2-phenylamino-pyrimidine)的衍生物展现出了成药的潜力。尽管这种衍生物的特异性较差,无法直接用于治疗,但它却为新药研发人员们提供了一个研发的起点。

  在这个化合物的基础上,研究人员们做了一系列的合成尝试,不断优化这一分子的特性。经过一系列的设计与修饰,这款分子彰显出了极高的特异性抑制能力。这款分子的代号是CGP57148B,后来有了一个更为响亮的名字——伊马替尼(imatinib)。

  在小鼠实验中,研究人员们进一步优化了这款分子的疗程和剂量。长时间大量的积极数据,也终于将伊马替尼带到了人体试验的门前。

  step3:降临人间

  1998年6月,伊马替尼迎来了历史性的一天——它终于进入了人体试验阶段。在这项1期临床试验中,研究人员们的主要目的,是寻找最大耐受剂量,探索这款药物的安全性。研究招募了一群经过治疗,但病情依旧严重的患者,并让他们接受每日伊马替尼的口服疗法。研究表明该药物不但耐受良好,而且有着堪称奇迹般的疗效:接受300mg剂量的54名患者中,有53名出现了血液学上的完全缓解(complete hematologicresponses ,CHR)。

  这一可喜的结果,迅速将伊马替尼带往了2期临床试验。1999年启动的2期临床试验再次验证了1期试验中观察到的积极疗效。更为可喜的是,这些疗效看来相当持久:在治疗的一年半后,患者的无进展生存率依然达到了89.2%。基于其出色的治疗效果,美国FDA在2期临床试验后,就加速批准这款新药问世,治疗慢性骨髓性白血病。而这款药物的产品名,就是我们所熟知的格列卫。

  获批之后,研究人员们完成了3期临床试验的工作。相比标准疗法,它在所有指标上都彰显出了显著的疗效。在格列卫诞生前,只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在确诊后活过5年。格列卫将这一数字从30%提高到了89%,且在5年后,依旧有98%的患者取得了血液学上的完全缓解。为此,它也被列入了世界卫生组织的基本药物标准清单,被认为是医疗系统中“最为有效、最为安全,满足最重大需求”的基本药物之一。

  经过以上所有步骤,也许十几年,也许几十年。研究花费十几亿,甚至几十亿美元的高昂成本后,一颗救命药才有上市的可能。

  药企的使命,既是盈利,也是救人。好莱坞电影中不乏把持新药任凭疾病蔓延以最大化利润的阴谋家药企;现实中,却不乏大量以社会责任为出发良心药企,将药物低价或者免费供应发展中国家或者特殊群体。

  1989年9月,在时任总裁罗伊?瓦杰洛斯(Roy Vagelos)的决策下,美国默克公司将最新基因工程乙肝疫苗技术转让中国。1993年,中国成功生产出第一批基因工程乙肝疫苗。以当时中国每年2000万新生儿计算,1993-2018年,25年间,中国至少有5亿新生儿接种这种疫苗。

  罗伊?瓦杰洛斯2017年接受“知识分子”采访时表示:

  “1989年,默克公司以700万美元的价格将最先进的重组乙肝疫苗技术转让给中国,在这个商业决策中我们没有盈利:默克培训中国工程技术人员以及派遣默克员工到中国的费用,已经超过这个数目。为什么要这样做?因为这是一件正确的事。我认为这是默克公司在20世纪做的最好商业决策之一,虽然没有利润,但它有望拯救的生命数量超过了默克曾经做过的任何事。50年后,中国将根除乙肝疾病。”

  国家——国力、医保、与治病需求的赛跑

  社会弱势人群的医疗应该由谁保障?

  “药神”影片中的困难群体数量庞大,生活窘迫,令人同情。这个责任不应该由个别人或组织承担,而应该建立国家层面的制度安排,来合理的分配资源到这部分人群。影片故事发生的2002年,中国的医疗保险尚不健全,基本只有城市职工医疗保险,也就意味着广大的城镇无业居民、以及农村人口,均是没有医疗保险覆盖的。不过,在2007年前后,我国启动了新一轮的医疗改革。改革首先完善了医疗保障制度:即在充实城镇职工医疗保险基础上,加大投入,以新农合保险覆盖农民和城镇居民医保覆盖城市无业人口。近年来,我国又不断完善医保体制,设立重大疾病医保,以避免因病致贫的不幸发生。

  综合而言,中国社会保障不断完善,随着国力增强,居民医疗保障会更加优越。不过还是要强调,居民医疗需求是极其巨大的,目前我国的医疗保障制度虽然实现了全覆盖,但仍只能支持相对中低水平的医疗要求。

  四、

  医药行业:供给侧改革进行时

  过去3年,我国的药物审评政策有了重大的调整,并且今年正式加入了ICH,与国际接轨。制药领域的变化已经发生、并将持续发生。

  仿制药领域,过去的几十年中,中国已经有大量的仿制药获批销售,但是很多药物的品质却无法达到原研药物的标准,因此疗效是打折扣的。以2016年初发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》为标准,中国本土仿制药将分批次完成与参比制剂的一致性评价,预计整体完成该工作需要5年-10年的时间。通过仿制药一致性评价,中国的仿制药质量将得到非常大的改善,中国患者此后将能用上品质好、价格低的仿制药。

  创新药领域,我国加入ICH后,药物审评标准与国际逐步接轨,药品上市周期会显著缩短。由此会吸引发达国家的很多创新药物进入中国开展临床研究和注册申报,后续很多国际领先药物都会同步在中国上市,解决患者治疗需求。此外,中国本土创新药物研发能力也有了很大的改善,以恒瑞为代表的大型药厂自身研发实力显著提升,而以海归“千人计划”专家为代表的中小型创业制药公司也非常具有研发活力。综合而言,中国的创新药数量未来会有显著提高,患者的治疗需求将得到更好的满足。

  本土研发能力提升有望进一步降低社会医疗负担。降低药价的最合理方式仍然是从供需关系切入,即通过更多的药物供给解决供给不足导致的较高药价。我国目前本土医药研发仍是跟随者的角色,紧密跟随欧美发达国家研究进展。但是,非常可喜的是,这种跟随者与领跑者的差距已经大幅度缩小。以PD-1药物为例,其在美国上市后的4年,我国本土企业药物也即将上市销售,差距已经大幅缩小。在细胞免疫疗法等方面,我国的研发差距更小。因此,可以比较乐观的预测,我国本土研发与全球领跑者跟随的距离越来越小,按照这个趋势,或许5年-10年后我国本土企业研发有望和国际同步。进一步展望,我国基础科研也会陆续赶上来,有希望和发达国家一起引领全球药物研发。

  总结而言,制药行业基础研究不断突破,进而从科研转化出来的药品日新月异,以我们的观察,距离恶性肿瘤转化为慢性病的时间日益临近,研发的持续进展使制药行业成为永远具有活力的朝阳行业。而我国,随着药物审批政策与国际全面接轨,未来中国患者的用药水平将不断改善。

  医药行业的供给侧改革,利国利民,也蕴含着投资机会。正是看到了这一点,我们云锋金融成立了医药产业投资基金。未来,我们将密切关注行业进展,助力中国制药产业升级、为中国人用上更好更便宜的药而努力。